中国环境科学
CHINA ENVIRONMENTAL SCIENCE
1998年 第18卷 第4期 No.4 Vol.18 1998
科技期刊

有机化学品的自相关拓扑指数与生物毒性的定量关系*
王　鹏　苏建成　陈春云　(哈尔滨工业大学应用化学系,哈尔滨 150001)
文　摘　 针对目前化学品生物毒性评价和预测中存在的问题, 采用以范德华体积(V)和电负性(E)为结构参数的自相关拓扑指数法, 建立了54种有机化学品的分子结构与青锵鱼急性毒性(48h-LC50)的定量构效关系数学模型。对模型采用的范德华体积进行了修正,使其更能准确地描述分子的结构信息，经逐步回归分析得到的线性关系良好的定量构效关系方程 logLC50=0.03+
0.32V(1)+13.33E(0)-6.83E(2)-4.48E(3) (R=0.9513, F=245.1)，有可能应用于不同结构化学品的生物毒性预测。
关键词　化学品　QSAR　自相关拓扑指数
Quantitative structure-activity relationship of organic chemicals using autocorrelation descriptors. Wang Peng，Su Jiancheng，Chen Chunyun (Department of Applied Chemistry, Harbin Institute of Technology, Harbin,150001).China Environmental Science.1998,18(4):306～309
Abstract—The Quantitative Structure-Activity Relationships(QSAR) between acute toxicity of 54 chemicals to Orizias Latipes (48h-LC50) and components of autocorrelation vectors of Van der waals volume(V) and electronegativity(E)　have been examined. The Van der waals volumes used in the model were modified for describing the stereo-structure of chemicals more accurately. The QSAR equation logLC50=0.03+0.32V(1)+13.33E(0)-6.83E(2)-4.48E(3) was shown to be an excellent model for these chemicals (R=0.9513, F=245.1). It has been used to predict ecotoxicological activity of many organic chemicals of different structures. 
Key words:organic chemicals　QSAR　autocorrelation descriptor
　　数以万计的化学品已投入市场,而且此数目还在不断的增长。定量构效关系(Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR)数学模型对于有机化学品的生物毒性评价与预测具有广阔的应用前景。但由于各种化学品分子结构差异较大,通常需选择多项结构/理化参数(如logP,MW,MR,π，σ等)进行逐步回归分析,以获得具有普遍意义的QSAR方程式，而上述参数的选择,经常会遇到数据不全或由于不同的测定体系而导致数据差异较大等问题。80年代开始，分子拓扑指数用于QSAR的研究，本文在文献工作的基础上〔1～3〕，对传统的自相关拓扑指数的计算方法加以适当的改进,修正了该拓扑指数所采用的范德华体积参数以提高其对分子的分辨能力,并实现了整个计算过程程序化,给出可操作的实用软件，将其应用于54种不同类型分子结构化学品的生物毒性研究,取得了良好的结果。
1　自相关拓扑指数法的范德华体积值的修正
　　自相关拓扑指数(Autocorrelation descriptor)的概念是由Moreau和Broto〔1〕于1980年首次提出。在数学上,函数Y=f(x)的自相关函数定义为:
　　　　F(t) =∫f(x)f(x+t)dx (1) 
　　如果 f(x)所描述的是随x变化的某种理化性质,则可以认为F(t)描述了这种理化性质的分布情况。如果把一个分子表示为隐氢图,就可以应用自相关函数来描述理化性质在该分子中的分布情况,从而表达分子的有关结构信息。若将该隐氢图考虑为一拓扑空间,则式(1)在这个拓扑空间就可表示为:
F(t) = ∑f(i)f(j)　(2)
式中: i,j为两个相距一定路径长度的节点。
　　对于特定分子,在其自相关函数中引入不同类型的结构/理化性质值,即可得到不同的结构信息参数〔2〕。本文采用将分子中各原子的范德华体积值的平方根作为f(i),经计算得到的拓扑指数V来表征分子立体结构; 将各原子的电负性的平方根作为f(i),经计算得到的拓扑指数E来表征分子的电子结构〔3〕。
　　自相关拓扑指数V可用来表征分子的立体结构,已被用于QSAR研究中〔2，3〕。 但V的计算只考虑了分子中各单个原子的贡献,而忽略了原子间的相互影响,如由于化学键类型的不同对分子体积的影响。于是采用上述计算方法不能区分苯与环己烷,四氯乙烷与四氯乙烯等,它们的自相关拓扑指数V(i)分别是相同的。
　　文献计算方法的不足在于把构成分子的原子都看成是球形,而实际上由于化学键的作用使原子重叠成梨形,所以应对代入自相关函数的范德华体积进行修正。本文采用的方法是把形成化学键的两个球形原子间的重叠部分(球冠体积)从单个原子的球形体积中计算除去。
　　以苯酚分子1号位碳原子(苯环上与OH相键合的碳原子)为例，该原子分别以3种不同类型的键与其它原子键合:C—O键,C—C键,C=C键，由球冠体积计算公式:
　　　　V = πh(3r2+h2)/6　(3)
式中: r和h分别为球冠的半径和冠高。
经计算,得修正后的苯酚分子1号位碳原子的范德华体积为:
V'= VC-VC-C-VC-O-VC=C 
　 = 20.58-3.92-2.07-4.68=9.91　(4)
式中：VC为1号位碳原子的球形体积(VC=4πr3/3);VC-C,VC-O,VC=C分别为由于形成这3种化学键而造成在1号位碳原子上该碳原子与键合原子重叠部分的体积，将修正后的范德华体积代入自相关函数中,即可得到经修正的分子体积自相关体积拓扑指数。
　　计算机程序使用时,与修正前的不同点仅在于邻接矩阵的输入, 邻接矩阵X=(xij) 中, xij=m (m为原子间连接的键数,单键为1,双键为2,叁键为3,无键为0)。
　　对将范德华体积修正前后的结果进行了比较。分别对包括45种芳香烃,48种醇,12种醚,24种酯,9种酸,28种胺,16种酮在内的182种有机物的辛醇/水分配系数P和自相关拓扑指数V(i)和E(i)进行了逐步回归分析,得到如下QSAR方程:
修正前
logP = 0.42+3.12V(4)+0.18E(0)-0.30E(2)
(5)
n=182, R=0.8886, S=0.9887, F=450.44
修正后
logP = -0.62+0.44V(0)+3.62V(1)-2.22E(2)
(6)
n=182, R=0.9214, S=0.4434, F=674.56
式中：n为有机物个数；R为复相关系数；S为剩余标准偏差；F为检验统计量。
　　应用式(5)、(6)分别对部分化合物的logP值进行预测,结果列于表1。
　　结果表明,将经修正后的自相关拓扑指数用于QSAR研究,其回归方程相关性明显优于修正前的结果,而且可以把拓扑结构相同的不同物质,如环己烷与苯(只存在化学键差别)区别开来,使新的自相关拓扑指数更能准确地反映有机物的结构信息。
2　有机化学品的QSAR研究与生物毒性预测
　　为考察新的自相关拓扑指数应用于有机化学品生物毒性QSAR研究的可行性,利用自相关拓扑指数法研究了54种有机化学品对青锵鱼的48h-LC50的定量构效关系。部分有关数据和计算结果如表2所示。
表1　有机物的logP值
Table 1　logP values of organic chemicals

有机物名称测定值修正前修正后
预测值残差预测值残差
己烷3.001.64-1.36　2.95-0.05　
己烯2.701.64-1.06　2.41-0.29　
己炔2.481.640.432.47-0.01　
环己烷2.462.910.452.470.01
苯2.132.910.772.280.15
甲基丙基醚1.031.120.091.580.55
乙酸戊酯2.232.650.422.260.03
己酸1.882.170.291.990.11
环己胺1.490.30-1.19　1.750.26
卞胺1.091.460.371.940.85
2-己酮1.291.850.561.880.59
2-庚酮1.792.110.321.910.12

表2　有机化学品的有关拓扑指数及对青锵鱼的急性毒性
Table 2　Autocorrelation descriptors and toxicity values of chemicals used in calculation

化学品名称V(1)E(0)E(2)E(3)logLC50
测定值*　计算值　残差
丙烯腈1.91440.26000.12730.07232.782.920.14
氧化偶氮苯9.42750.99001.29681.22651.541.860.32
2-氨基吡啶4.02190.46500.53190.32691.802.430.63
苯甲酸5.67650.66500.75550.62602.962.69-0.28
2-异丙基苯酚6.52750.63500.78050.75831.821.820.00
N-乙基苯胺5.42680.53500.60190.47462.442.680.24
对乙基苯胺5.69370.53500.63960.52962.442.25-0.19
3,5-二甲苯胺5.77840.53500.69460.52962.151.91-0.24
对氯苯胺5.12610.51900.61840.45342.342.340.00
三氯甲烷2.48820.33700.28200.00003.103.400.30
1,4-二氧杂环己烷2.99410.50000.46100.25004.913.42-1.49
N,N-二甲基对甲苯胺5.99030.59000.74960.63962.171.84-0.33
四氯乙烯3.87340.48600.47560.37602.422.820.40
2,4,6-三氯苯酚6.86700.75200.93691.00140.881.330.45
1,2,4-三氯苯6.14040.61200.76140.69041.811.870.06
对甲苯胺5.04090.48000.58460.41962.592.18-0.41
1-萘胺7.40250.64500.91460.87691.690.840.85
2-萘酚7.49620.69000.94550.83551.391.390.00
对硝基苯胺6.06080.80000.93460.80512.562.570.01
1-亚硝基-2-萘酚8.59720.92501.17781.34320.360.980.62
邻硝基苯酚6.15610.84500.96560.95142.44 2.28-0.16
硝基苯5.42940.70500.79010.66062.762.730.03
乳酸3.47660.58500.54600.45553.123.05-0.07
苦味酸9.67221.59501.88572.05792.711.990.72
对苯二胺4.93480.52000.61910.45412.272.290.02
苯肼4.70510.52000.54690.45412.162.710.55
对乙氧基苯胺5.90420.67500.79280.65012.372.62-0.25
苯二甲腈6.14020.63000.69460.72912.322.390.07
丙醇2.11500.30500.14280.08784.923.361.56
联苯二胺9.25770.85001.16911.05911.761.610.15
N-甲基苯胺4.71700.48000.52960.41962.552.450.10
邻苯二甲酸二乙酯9.40091.22001.46651.53751.992.390.39
间硝基茴香醚6.29030.90001.02060.94612.732.760.03
对硝基甲苯6.16690.76000.90010.77062.732.45-0.28

　　注：* 数据取自文献3
　　将54种有机化学品对青锵鱼的LC50值与18种自相关拓扑指数（V(i)和E(i)分别取0～8阶)进行逐步回归分析,得到如下QSAR方程:
　　　logLC50=0.03+0.32V(1)+13.33E(0)
-6.83E(2)-4.48E(3)　　　　(7)
n=54, R= 0.9513, S= 0.4063, F= 245.1
　　结果表明,尽管54种化合物结构变化很大(表2),包括了烷烃,芳烃,醇,酚,醚,酸,胺,腈,肼等等,方程(7)仍表现出很好的相关性(R=0.9513, F=245.1)，这说明自相关拓扑指数可以在较宽的范围内定量描述系列化合物的结构变化,适用于新化学品的生物毒性预测。此外,方程(7)中同时引入了V和E两种拓扑指数,说明这些有机化学品的生物毒性效应不仅与化学品分子的立体结构有关,也受其电子结构的影响。上述讨论和计算结果也表明,自相关拓扑指数法所具有的反映分子结构信息全面的优点是其它拓扑指数(如目前在环境科学领域中普遍采用的Kier分子连接性指数)所不能比拟的,这也许正是本文给出的QSAR方程的相关性明显优于文献〔4〕结果的主要原因。
3　结论
3.1　对用于自相关拓扑指数计算的范德华体积进行了修正, 降低了该拓扑指数的简并度, 使其能更准确地反映分子的结构信息。
3.2　采用经修正后的自相关拓扑指数V(i)和E(i), 对54种具有不同化学结构的有机化学品的结构-生物毒性定量关系进行了研究, 获得线性关系良好的QSAR方程(R=0.9513,F=245.1), 明显优于文献报道结果。
参考文献
1　Moreau G,Broto P.The autocorrelation of a topological structure:A new molecular descriptor.Nouv.J.Chim,1980,4:359～360
2　Devillers J, Chambon P, et al. A predictive structure-toxicity model with Daphnia Magna. Chemosphere,1987,16(6):1149～1163
3　黄庆国,王晓栋,王连生.自相关拓扑指数与有机物生物活性的定量关系.环境科学学报,1996,16(2):195～202
4　Yoshioka Y, Mizuno T, et al. The estimation for toxicity of chemicals on fish by physico-chemical properties.Chemosphere,1986,15(2):195～203
作者简介
王　鹏　男, 1957年9月生。1996年在哈尔滨工业大学获博士学位。现任哈尔滨工业大学环境化工教研室主任, 副教授。主要从事环境监测、计算机化学等方面的教学与科研工作。主持研究课题“工业废水中某些重金属及氰化物连续自动分析装置研究”获1993年度航天部科技进步三等奖。发表论文20余篇,其中4篇被SCI收录。
收稿日期:1997-09-05
* 黑龙江省环保局课题
