环境科学学报
ACTA　SCIENTIAE　CIRCUMSTANTIAE
1998年2月第18卷第2期科技期刊
酚类化合物的QSAR研究
郭　明　许　禄**
(中国科学院长春应用化学研究所，长春　130022)

摘要　直接应用化合物的分子结构式产生的结构描述参量研究了45个酚类化合物的麻醉毒性和分子结构之间的相关性，用多元回归分析和神经网络法建立了相应的数学模型，并用其预测了5个酚类化合物的麻醉毒性.结果表明，所提取的结构参量较好地反映这类化合物的结构特性，而用神经网络法所得结果优于多元回归分析结果.
关键词　酚类化合物；定量结构与毒性相关性；拓扑指数；疏水性参数；范德华体积.
QUANTITATIVE STRUCTURE——ACTIVITY RELATIONSHIP FOR
TOXICITY OF PHENOLS USING REGRESSION ANALYSIS AND
NEURAL NETWORK

Guo Ming, Xu Lu
( Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun 130022)

ABSTRACT　Quantitative structure-toxicity models were developed that link molecular structures of a set of 50 alkylated and/or halogenated phenols with their polar narcosis toxicity, expressed as the negative logarithm of the IDC50(50% growth inhibitory concentration) value in milimoles per liter. Regression alalysis and fully connected, feed-forward neural networks were used to develop the models. Two neural network training algorithms (back-propagation and a quasi-Newton method) were employed.The results demonstrated that the property of compounds can be described better by selective parameters of this paper. Superior results have been achieved by quasi-Newton neural network to regression analysis.
Keywords　phenols, quantitative structure-toxicity relationship, topological indices, partition coefficient, Van der Waals volumes.

　　
1　前言
　　随着成千上万种化学物质的生产并排放到生态系统中，化学物质的环境危险性评价越来越重要.环境科学工作者关心那些对人类生活环境造成污染的有机化合物，希望能正确评价这些有机化合物的毒性效应.虽然部分有机毒性物的实验测定现已能做到，但由于有机毒性物的数量大及可能存在的其他一些潜在的有机毒性物仍未进行实验测定，所以可靠地估算环境中存在的有机化合物的毒性仍是十分必要的.
　　定量结构-活性/性质相关性研究(QSAR/QSPR)在化学研究领域得到了非常有效的应用［1］，近年来，又大量地被用于环境科学中［2］，在环境污染物毒性等研究方面有重要的实用价值.
　　本文主要应用作者实验室新近提出的Am拓扑指数［3］，疏水性参数lgP，体积参量对酚类化合物的麻醉毒性进行相关分析，全部参量完全由化合物的分子结构式产生，并比较了用多元回归分析和神经网络所得结果.

2　参数计算
　　该文中所有参数的计算均由本实验室所研制的多元统计分析程序包(MSAPP)所支持.下面对参数的计算作一简单介绍.
2.1　疏水性参数lgP的计算
　　化合物在正辛醇/水中的分配系数的对数lgP称为疏水性参数，它是QSAR研究中广为应用的一个参量，lgP反映了化合物分子脂溶性的大小.正辛醇/水体系已被证明能较好地模拟生物膜，化合物分子在透过细胞膜及其转运过程中lgP被认为是关键的影响因素之一，化合物分子具有适当的lgP才有其最大的活性.到目前为止，已经提出了多种计算lgP值的方法［4—8］.其中结构碎片常数法是近年来应用比较广泛的一种方法 .该种方法的表达式为：
lgP=a+∑bjfi
(1)
　　其中，a、,b为常数，fi为化合物分子中第i个结构片断的贡献数，bi为第i个结构片断在化合物分子中出现的次数.考虑到化合物分子中各结构碎片之间的相互作用，加进一些较正因子以提高准确度：
lgP=a+∑bifi+∑cjFj
(2)
　　其中，a、bi、fi意义同式(1)，Fj为第j个校正因子，cj为Fj出现次数.结构碎片及其贡献常数的提取是先通过“折合法”［9］确定一些基本的片断及其贡献常数，然后再通过统计方法加以扩展而得［8］，本工作在此基础上，由统计方法加进结构校正项K以提高结构上较为复杂的有机化合物的lgP的计算精度.
lgP=a+∑bifi+∑cjFj+K
(3)
　　由此设计出从有机化合物的分子结构式出发计算其lgP值的程序CACP.由于本文所研究的化合物仅为对环境造成污染的烷基及卤代酚类化合物，其结构相对较为简单，故在利用CACP计算这类化合物的lgP值时，取K=0，即采用式(2)计算lgP值.对50个酚类化合物的分子结构式，在SMILES结构编码法［10，11］基础上，对其进行改进后以用于化合物分子的录入，运行MSAPP程序包中的CACP程序计算化合物的疏水性参数lgP.CACP由下列部分组成：结构碎片及其贡献常数数据库，结构生成模块，碎片分解lgP计算模块，结果分析模块.
2.2　体积参数的计算
　　在本研究中，我们采用的体积参数(V)为化合物分子的范德华体积.在化合物透过细胞膜及其转运过程中，分子的大小也起着重要的作用.范德华体积通常可由基团加和法计算出来.本文中，我们采用文献［12］的方法来计算化合物分子的范德华体积.
　　
3　结果与讨论
3.1　参数的选择
　　为了使得到的数学模型既有好的相关性，较小的均方根偏差，又含有较少的变化，本文运用逐步回归法选出了Am3，V，lgP参量，对选出的变量加以数学变换得到了V，V2，lgP,lg2P,Am3五个变量，其计算值见表1.酚类化合物对梨形化合物四膜虫的种群增长有一定的抑制作用，其麻醉毒性以lgBR表示，lgBR即为IDC50（　50%的生长抑制浓度)的负对数值.
3.2　多元回归分析结果
　　50个酚类化合物［13］被随机分为两组：训练集含45个化合物，预测集含5个化合物(见表1)，对选出的5个变量进行标准化处理后，与训练集中的45个化合物的lgBR进行相关性分析所得到的多元回归分析模型为：
　　lgBR=0.8515-1.7644V+1.0306V2+2.2687?lgP-1.1649?lg2P+0.2069Am3
(4)

　　R=0.9702,F=125.2423,RMS=0.1590,n=45
　　式中，R为相关系数，F为F检验，RMS为均方根偏差，n为样本容量.
　　由方程式(4)预报测试集的5个化合物，其RMS=0.2068.从计算结果看，本研究选用的变量基本上能反映出这类化合物lgBR的变化规律.
3.3　神经网络法研究
　　目前，应用最广泛的算法是反向传输神经网络(Backpropagation,BP)算法，但我们发现赝-牛顿算法［14］收敛更快，结果更好.本文主要采用赝-牛顿算法.

表1　酚类化合物的结构参量及其lgBR
Table 1 The structure parameters and lgBR of phenols

序号化合物VV2lgPlg2PAm3lgBR(expt)lgBR(reg)lgBR(neu)
1苯酚53.882903.051.462.131626.7022-0.431-0.384-0.425
22，6-二氟苯酚60.843701.511.903.610046.60280.3960.4020.405
32-氟苯酚57.563313.151.682.822438.46000.2480.0080.246
44-氟苯酚57.163267.271.682.822432.74960.017-0.04450.023
53-氟苯酚57.163267.271.682.822452.37760.4730.21830.460
64-甲基苯酚65.034228.901.873.496932.9773-0.192-0.113-0.095
73-甲基苯酚65.034228.901.873.496933.8849-0.062-0.101-0.101
82-氯苯酚63.364014.492.124.494438.73520.2770.52710.268
92-溴苯酚66.484419.592.305.290038.82170.5040.6790.659
104-氯苯酚63.364014.492.124.494432.97330.5450.4500.552
113-乙基苯酚75.265664.072.295.244139.12080.2290.2130.208
122-乙基苯酚75.265664.072.295.244144.48340.1760.2850.128
134-溴苯酚66.484419.592.305.290033.04380.6810.6020.606
142，3-二甲基苯酚76.185803.392.285.198450.13960.1220.2980.071
152，4-二甲基苯酚76.185803.392.285.198444.12360.1280.2180.106
162，5-二甲基苯酚76.185803.392.285.198444.11370.0090.2170.106
173，4-二甲基苯酚76.185803.392.285.198444.18190.1220.2180.105
183，5-二甲基苯酚76.185803.392.285.198440.82440.1130.1730.164
193-氯-4-氟苯酚66.644440.892.335.428943.92520.8420.7920.703
202-氯-5-甲基苯酚74.515551.742.526.350444.11370.6400.7100.700
214-碘苯酚71.005041.002.657.022533.13540.8540.9521.023
223-碘苯酚71.005041.002.657.022534.05381.1180.9651.071
232-异丙基苯酚85.487306.832.646.969651.34110.8030.4910.619
243-异丙基苯酚85.487306.832.646.969645.78990.6090.4160.498
254-异丙基苯酚85.487306.832.646.969650.01090.4730.4720.434
262，5-二氯苯酚72.845305.662.777.672944.11371.1281.1941.217
272，3-二氯苯酚72.845305.662.777.672950.13961.2711.2741.354
284-氯-2-甲基苯酚74.515551.742.526.350444.12360.7000.7090.701
294-氯-3-甲基苯酚74.515551.742.526.350444.18190.7950.7110.702
302，4-二氯苯酚72.845305.6652.777.672944.12361.0361.1941.216
313-叔丁基苯酚95.709158.493.099.548153.66520.7300.7810.775
324-叔丁基苯酚95.709158.493.099.548159.43360.9130.8580.874
333，5-二氯苯酚72.845305.672.777.692740.83441.5621.1501.381
342-苯基苯酚97.209447.843.4912.180166.20681.0941.4221.236
352，4-二溴苯酚79.086253.653.139.796744.26781.4031.4211.502

续表1

序号化合物VV2lgPlg2PAm3lgBR(expt)lgBR(reg)lgBR(neu)
362，3，6-三甲基苯酚87.337226.532.697.236159.46250.4180.5980.460
373，4，5-三甲基苯酚87.337626.532.697.236184.47030.9300.9340.949
382，4，6-三氯苯酚82.326776.583.4211.696455.14741.6951.8021.724
394-氯-3，5-二甲基苯酚85.667337.642.938.584955.24161.2030.9821.213
404-溴-2，6-二氯苯酚85.447299.993.6113.032155.20181.7791.8971.721
412，4，5-氯苯酚82.326776.583.4211.696484.39972.1002.1942.078
424-溴-6-氯-二甲基苯酚87.117588.153.3611.289655.20811.2771.5141.167
434-溴-2，6-二甲基苯酚88.787881.893.129.734455.20811.2781.1211.383
442，4，6-三溴苯酚91.688405.223.9715.760955.36042.0502.0361.894
452-叔丁基-4-甲基苯酚106.8511416.923.7413.987662.51511.2971.3331.406
464-氯-2-异丙基-5-甲基苯酚106.1111259.333.6813.542465.91491.8621.3341.570
476-叔丁基-2，4-二甲基苯酚118.0013924.003.9115.288170.07251.2451.2941.259
482，6-二苯基苯酚140.5219745.864.9924.900196.58712.1132.0852.60
492，4-二溴-6-苯基苯酚122.4014981.764.9124.108179.14832.2072.1472.163
502，6-二叔丁基-4-甲基苯酚148.6722102.765.1226.214486.23941.7881.9231.794

　　* 测试集

3.3.1　神经网络的结构　神经网络的结构包括网络中的层数及每层的结点数.本研究中，采用4层反向传输的网络结构，其中，输入层为5个结点，即3.1节中所选的V，V2，lgP，lg2P，Am35个变量，由于网络中结点值定义在0—1之间，所以，输入值应进行标准化处理.隐蔽层的层数及结点数设置为重要参量，根据经验规则，网络中连接权重应小于样本数，另外，要兼顾网络的性质及运行时间，所以在我们的研究中，采用两层隐蔽层，其结点数均为3.关于网络的输出，本研究采用单结点输出，输出值即为酚类化合物的lgBR.即在本文中，整个神经网络的结构采用5331型.
3.3.2　初始权重的设置　通常，神经网络的输出与初始权重密切相关，如何选择最优初始权重，迄今尚无规律可循，目前，常用的方法是试用不同的初始权重，由实验得最佳选择.
3.3.3　测试集的监控和最优模型的选择　在神经网络的训练中，应尽可能避免“过训练”.所谓“过训练”是指训练集的偏差随着迭代次数的增加而继续降低，但测试集的偏差则开始上升.过训练是由于所建造的数学模型去“契合”观测数据中的个别样本所致.如何避免过训练，已有一些方案［15］，本研究中选用一种新方法，即用测试集来监控训练集的训练过程.
　　一般来说，随着训练过程的进展，测试集的偏差总是下降，之后可能变平或开始上升，一旦测试集的偏差开始上升，不管训练集的偏差下降与否，则均应停止训练.在通常情况下，测试集的均方根偏差曲线有若干个极小值.本研究中，我们选取最小的极小值相对应的连接权重作为最优数学模型.
3.3.4　神经网络法的研究结果　与3.2节相同，50个酚类化合物被随机分为两组：训练集含45个化合物，测试集含5个化合物.对训练集而言，其所得结果为RMS=0.0885，计算值见表1(lgBR(neu)列)，由训练集所建立的数学模型去预报测试集中的5个化合物，其RMS＝0.1313.
3.4　讨论
　　本文用多元回归分析及神经网络法对50个酚类化合物的lgBR与所选参量的相关性进行了研究.所用全部参量直接通过化合物的分子结构式产生.实验证明，这些参量能反映该类化合物的结构特性.运用神经网络法所得结果远优于多元回归分析所得结果.在神经网络的运行过程中，本文综合采用了固定迭代次数；给定某一较小值法及用测试集监控训练集的训练过程法来终止训练的迭代.尤其是用测试集监控训练过程方法的采用，明显提高了网络的性能.
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